表皮生長因子受體（EGFR）突變是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中尤為常見的基因突變類型，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）是該病癥的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]。然而，即使EGFR-TKIs已呈“三代同堂”的狀態(tài)，治療中的耐藥結(jié)局仍無法避免。1月5日，《Journal of Hematology & Oncology》（J HEMATOL ONCOL，中科院一區(qū)期刊，影響因子29.5）線上發(fā)表了全球首個針對EGFR突變NSCLC患者特殊耐藥模式的前瞻性臨床試驗結(jié)果，為EGFR-TKIs治療緩慢進(jìn)展、寡進(jìn)展或潛在進(jìn)展患者提供了全新的治療視角[2]。

該研究（CTONG-1803/ALTER-L001）是一項安羅替尼聯(lián)合EGFR-TKIs用于治療EGFR-TKIs治療后緩慢進(jìn)展、寡進(jìn)展或可能進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的開放標(biāo)簽、單臂、多中心Ⅱ期臨床試驗，共入組120例患者。研究結(jié)果顯示，患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為9.1個月，6個月和12個月的PFS率分別為68.5%和38.8%。亞組分析顯示，接受第一代/第二代和第三代EGFR-TKIs一線治療患者的mPFS分別為9.2個月和10.3個月?？傮w客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為6.7%和87.5%，63.3%的患者的靶病灶大小較基線有所縮小。

廣東省人民醫(yī)院肺內(nèi)一科副主任、共同第一作者陳華軍教授介紹，基于既往ARTEMIS/CTONG1509研究[3]的成功經(jīng)驗，團(tuán)隊選擇了EGFR-TKIs聯(lián)合小分子抗血管生成藥物安羅替尼的A+T治療模式，最終總體人群的mPFS達(dá)到9.1個月，遠(yuǎn)超原假設(shè)的6個月。

從開始接受一線EGFR-TKIs治療到全身性疾病進(jìn)展時間

值得一提的是，研究團(tuán)隊基于血漿的NGS分析揭示了EGFR-TKIs治療后緩慢進(jìn)展、寡進(jìn)展或潛在進(jìn)展的潛在耐藥機(jī)制，以及EGFR-TKIs與安羅替尼聯(lián)用后的潛在耐藥機(jī)制，為臨床上針對不同耐藥機(jī)制的患者制定個性化治療方案提供了重要依據(jù)。

廣東省人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院肺內(nèi)三科主任、共同第一作者涂海燕教授介紹，緩慢進(jìn)展更多是基于影像學(xué)提出的概念，患者會發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤仍在緩慢增大，已經(jīng)達(dá)到進(jìn)展的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)但又沒有臨床癥狀，從基因?qū)用婺芊窠忉?？團(tuán)隊首次揭示了EGFR-TKIs在緩慢進(jìn)展、寡進(jìn)展和潛在進(jìn)展時的耐藥機(jī)制可能不同于傳統(tǒng)的獲得性耐藥機(jī)制。

廣東省人民醫(yī)院首席專家、通訊作者吳一龍教授指出，該研究具有兩個突破性意義：一是首次針對EGFR突變NSCLC患者的特殊耐藥模式進(jìn)行了前瞻性臨床試驗；二是首次發(fā)現(xiàn)這類進(jìn)展模型的耐藥機(jī)制不同于傳統(tǒng)獲得性耐藥，該研究為緩慢進(jìn)展等特殊耐藥模式的患者提供新的治療選擇。

參考文獻(xiàn)：

[1] 王瑾瑾,崔文飛,竇雪偉,等.鬼箭羽通過調(diào)節(jié)EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥信號通路延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2024,44(07):1243-1255.

[2] Chen, HJ, et al. A phase II trial of anlotinib plus EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer with gradual, oligo, or potential progression after EGFR-TKIs treatment (CTONG-1803/ALTER-L001). J Hematol Oncol 18, 3 (2025).

[3] Zhou Q, et al. Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study. Cancer Cell.2021; 39: 1279-91.e3.

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